發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2017年12月
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2017年12月
效力級別部門規(guī)范性文件
一、 概述
慢性心力衰竭（心衰）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心臟疾病的嚴(yán)重或終末期階段。歐美流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示成人心衰患病率為1%～2%，并隨年齡增長而增加，70歲以上可達10%。中國心衰注冊登記研究（China-HF研究）對2012年1月至2014年12月國內(nèi)88家醫(yī)院的8516例心衰住院患者數(shù)據(jù)進行分析，患者平均年齡66歲，男性占54.5%，冠心病、高血壓患者占比分別為49.4%，54.6%，住院死亡率為5.3%。
自20世紀(jì)90年代以來，慢性心衰的治療理念發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，從短期的血流動力學(xué)改善，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期神經(jīng)內(nèi)分泌干預(yù)的修復(fù)性策略。近年來，心衰診療指南不斷更新，整體治療水平不斷提高，但進一步減少死亡和再住院，改善臨床癥狀，增加運動耐量，提高生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟負擔(dān)，仍是臨床不斷追求的目標(biāo)。
慢性心衰屬中醫(yī)學(xué)“心衰病”“喘證”“水腫”“痰飲”“心悸”“怔忡”等病證范疇，對其病機較一致的認識為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，本虛以氣虛為主，常兼見陰虛，或加重為陽虛證，標(biāo)實以血瘀證最為普遍，常兼見水飲、痰濁；治療上，常以益氣、益氣養(yǎng)陰或益氣溫陽固本，以活血、利水、化痰治標(biāo)。近年國內(nèi)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者圍繞慢性心衰的中醫(yī)藥辨治方案、臨床療效評價及中西藥合用安全性等方面，開展了大量研究工作，為本指導(dǎo)原則的制定奠定了基礎(chǔ)。
本指導(dǎo)原則，為用于治療慢性心衰中藥新藥上市前臨床研究的試驗設(shè)計提供參考。
二、 臨床研究要點
研究者應(yīng)根據(jù)中藥新藥的組方及應(yīng)用特點、臨床前研究結(jié)果，確定藥物的臨床定位，明確臨床試驗?zāi)康?。根?jù)試驗?zāi)康?，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，按照臨床研究的一般原則，確定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗方案。
（一）臨床定位
慢性心衰的治療目標(biāo)不僅是改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，減少死亡和再住院。開發(fā)用于治療慢性心衰中藥新藥的臨床定位一般可從以下幾個方面來考慮：
1.減少死亡和/或再住院慢性心衰病死率高、再住院率高，減少死亡和/或再住院，改善預(yù)后，是慢性心衰治療的遠期目標(biāo)。
2.延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能心肌重構(gòu)是慢性心衰發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過程，延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，是慢性心衰治療的關(guān)鍵。
3.改善臨床癥狀/體征慢性心衰患者通常以呼吸困難、乏力和水腫為主要臨床癥狀/體征，臨床癥狀/體征改善可作為近期治療效果的體現(xiàn)。
4.增加運動耐量，提高生活質(zhì)量慢性心衰患者因心功能低下導(dǎo)致運動耐量受限，顯著降低生活質(zhì)量，運動耐量增加和生活質(zhì)量提高可作為慢性心衰治療的近期目標(biāo)。
在臨床試驗方案設(shè)計時，應(yīng)根據(jù)中藥新藥臨床定位的不同，對受試者選擇、對照選擇、療程與觀察時點確定、安全及療效評價指標(biāo)選擇等方面充分考慮，以能夠體現(xiàn)藥物自身特點和應(yīng)用價值為目標(biāo)導(dǎo)向。
（二）試驗分期
不同的試驗分期有不同的目的，解決不同的問題，臨床試驗設(shè)計有所不同。
1.Ⅰ期臨床試驗用于治療慢性心衰的新藥，一般具有心血管活性，因此在進行一般項目觀察的同時，特別建議觀察心血管效應(yīng)，如心率、血壓、心電圖，必要時可考慮血流動力學(xué)以及凝血功能等指標(biāo)。
2.Ⅱ期臨床試驗作為探索性試驗階段，可根據(jù)慢性心衰不同臨床類型、不同中醫(yī)證型、不同原發(fā)疾病、不同疾病階段等開展包括劑量等方面的探索性研究?；陲L(fēng)險考慮，可首先觀察心衰嚴(yán)重度分級較低的患者。
3.Ⅲ期臨床試驗作為確證性試驗階段，在目標(biāo)適應(yīng)癥范圍、劑量基本確定的基礎(chǔ)上，可納入心衰嚴(yán)重度分級較高的患者。一般應(yīng)符合隨機、盲法、多中心的試驗設(shè)計要求，可以采用加載設(shè)計，安慰劑或陽性藥物對照。慢性心衰患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學(xué)要求的前提下，Ⅲ期臨床試驗可適當(dāng)放寬年齡限制。
（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)基礎(chǔ)心臟病的病史及典型的心衰癥狀/體征，采用二維超聲心動圖及多普勒超聲定量分析心臟結(jié)構(gòu)及功能各指標(biāo)，區(qū)別射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰、射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心衰和射血分?jǐn)?shù)中間范圍的慢性心衰診斷。左室容量及射血分?jǐn)?shù)（LVEF）測量推薦采用改良Simpson法。
診斷慢性心衰可參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》、《2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南》等當(dāng)前最新診療指南，其中心功能嚴(yán)重度的分級參照美國紐約心臟協(xié)會[NYHA]心功能分級標(biāo)準(zhǔn)。
2.中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)
慢性心衰的中醫(yī)辨證分型及辨證要點可參考《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》等當(dāng)前行業(yè)內(nèi)公認的共識或指南，亦可根據(jù)藥物的特點、目標(biāo)適應(yīng)癥特點，采用教材或?qū)Ｖ韧扑]且行業(yè)內(nèi)認可的標(biāo)準(zhǔn)。
（1）氣虛血瘀證
主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。
次癥：①倦怠懶言，活動易勞累；②自汗；③語聲低微；④面色/口唇紫暗。
舌脈：舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），苔薄白，脈沉、細、澀或虛無力。
（2）氣陰兩虛血瘀證
主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。
次癥：①口渴/咽干；②自汗/盜汗；③手足心熱；④面色/口唇紫暗。
舌脈：舌體瘦，舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），少苔或無苔或剝苔或有裂紋，脈細無力。
（3）陽氣虧虛血瘀證
主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。
次癥：①怕冷和/或喜溫；②胃脘/腹/腰/肢體冷感；③冷汗；④面色/口唇紫暗。
舌脈：舌體胖，舌質(zhì)暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡(luò)迂曲青紫），或有齒痕，脈沉、遲無力。
具備主癥2項，次癥2項，結(jié)合舌脈，即可診斷。
（4）兼證
痰飲證：①咳嗽/咯痰；②胸滿/腹脹；③面浮/肢腫；④小便不利。
舌脈：舌苔潤滑，或膩，或有滑脈。
具有上述癥狀1項，結(jié)合舌脈，即可診斷。
（四）受試者選擇
1.納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)試驗?zāi)康摹⑺幬锾攸c及前期研究結(jié)果確定合適的病例納入標(biāo)準(zhǔn)，包括患者的LVEF水平、心功能分級、原發(fā)疾病、中醫(yī)證候等。應(yīng)注意患者的年齡要求，建議一般選擇18歲以上的患者，年齡上限可根據(jù)藥物特點及研究分期適當(dāng)選擇。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)病例排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)試驗?zāi)康?、藥物特點、目標(biāo)適應(yīng)癥情況，考慮安全性、有效性及倫理學(xué)等因素確定。
一般應(yīng)排除近期需要器械治療的慢性心衰患者；合并急性冠脈綜合征（30天內(nèi)）、心源性休克、急性心肌炎、藥物難以控制的高血壓（收縮壓≥180mmHg和/或舒張壓≥110mmHg）、難以控制的惡性心律失常、肥厚梗阻性心肌病、嚴(yán)重瓣膜病需要手術(shù)治療及肺動脈栓塞者等；嚴(yán)重肝腎功能不全者；嚴(yán)重貧血者；精神病患者；惡性腫瘤患者；妊娠及哺乳期婦女；對試驗藥物可疑或明確過敏；近2個月內(nèi)參加其他研究者。
（五）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)慢性心衰疾病特點，制定符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求的試驗中止/退出標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施。在臨床試驗過程中，應(yīng)密切觀察患者服藥后的反應(yīng)，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，應(yīng)考慮中止/退出試驗，并進行相應(yīng)的緊急處理，保證受試者安全。
（六）對照選擇
根據(jù)藥物自身特點和優(yōu)勢，可采用安慰劑對照，或選擇有效藥物作陽性對照，進行優(yōu)效、非劣效或等效性設(shè)計。
（七）導(dǎo)入期、療程與觀察時點設(shè)計
對于正在接受針對原發(fā)疾病及慢性心衰治療的受試者，應(yīng)設(shè)導(dǎo)入期（一般不少于2周）。以慢性心衰急性加重患者為對象的研究，可以不設(shè)導(dǎo)入期。
根據(jù)藥物特點、臨床定位和臨床試驗?zāi)康牡?，設(shè)計合理的療程。定位于減少和/或再住院者，療程不少于1年；定位于延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)者，療程不少于6個月；定位于改善心功能者療程不少于3個月；定位于改善臨床癥狀/體征者，療程不少于2個月；定位于增加運動耐量、提高生活質(zhì)量者，療程不少于2個月。探索性研究可適當(dāng)縮短療程。
根據(jù)試驗?zāi)康募隘煶痰牟煌_定觀察時點，決定是否進行隨訪以及隨訪的方式；若以心血管事件的發(fā)生為主要療效指標(biāo)，有必要進行長期隨訪。
（八）有效性評價
根據(jù)藥物的臨床定位，確定臨床試驗的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，定位于減少死亡和/或再住院，應(yīng)以死亡和/或再住院事件為主要療效指標(biāo)；定位于延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，可以超聲心動圖測量心臟大小及LVEF等為主要療效指標(biāo)，也可選用心臟核磁共振等進行評價，并可選擇B型利鈉肽（BNP）或其N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等神經(jīng)內(nèi)分泌因子；定位于改善臨床癥狀/體征，可以NYHA心功能分級療效或呼吸困難、水腫等主要癥狀/體征的改善為主要療效指標(biāo)；定位于增加運動耐量、提高生活質(zhì)量，可以選擇6分鐘步行距離、心肺運動試驗等反映運動耐量的指標(biāo)及生活質(zhì)量量表評分等反映生存質(zhì)量的指標(biāo)。同時，研究設(shè)計時需注意次要療效指標(biāo)與主要療效指標(biāo)之間應(yīng)體現(xiàn)符合醫(yī)學(xué)邏輯的關(guān)聯(lián)性。
1.死亡治療慢性心衰的主要目標(biāo)就是提高生存率，因此死亡可作為首選的主要終點指標(biāo)。
2.心衰再住院試驗過程中因慢性心衰急性加重，需住院或急診就診（靜脈使用利尿劑或血管活性藥物），可以作為臨床試驗主要終點或次要終點的一部分。
3.其他心血管事件再住院試驗過程中因發(fā)生急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心律失常、心源性休克及急性腦卒中等心血管事件再住院者，亦可作為臨床試驗次要終點的組成部分。
4.心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)采用超聲心動圖或心臟核磁共振等，定量分析心臟結(jié)構(gòu)及功能各指標(biāo)，為評價治療效果提供客觀指標(biāo)。
5.神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)常用血BNP或NT-proBNP。
6.臨床癥狀/體征療效評價采用NYHA心功能分級評價臨床癥狀療效簡便易行，但其缺點在于僅憑患者主觀陳述，有時個體之間的差異較大，應(yīng)對呼吸困難和水腫等慢性心衰患者較特異癥狀/體征的改善重點關(guān)注。對整體癥狀/體征療效評價，可選擇采用患者報告結(jié)局（PRO）、臨床醫(yī)生報告資料（ClinRO）、看護人員報告資料（ObseRO）等相關(guān)量表，但需經(jīng)過信度、效度及反應(yīng)度的測評。
7.運動耐量評價運動耐量的評價包括心肺運動試驗、運動平板或踏車運動試驗及6分鐘步行試驗等。采用6分鐘步行試驗距離評價心衰患者運動耐量，便捷安全。有條件者，可選用心肺運動試驗測定運動峰耗氧量。
8.生活質(zhì)量評價根據(jù)文獻資料，明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（MLHF問卷）是特異性慢性心衰生活質(zhì)量自測量表，目前已廣泛應(yīng)用于慢性心衰生活質(zhì)量的評價研究。近年來，國內(nèi)學(xué)者研制了具有中醫(yī)特色、體現(xiàn)中華文化背景的量表，經(jīng)測評對我國心衰患者生存質(zhì)量評價具有更好的適應(yīng)性。當(dāng)然，其他特異性心衰量表如堪薩斯心力衰竭量表及普適量表如36條簡明健康量表（SF-36）、諾丁漢健康調(diào)查表（NHP）、中華生存質(zhì)量量表（ChQOL）、五維生存質(zhì)量量表等均可根據(jù)需要選擇采用。
9.中醫(yī)證候療效評價中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，包括主癥和次癥共同積分的改變，應(yīng)重視各指標(biāo)權(quán)重值的合理確定。
（九）安全性評價
首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)和心電圖等安全性指標(biāo)。應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮童煶痰牟煌O(shè)計訪視的時點。
每個試驗均應(yīng)根據(jù)藥物特點、臨床前毒理試驗結(jié)果、目標(biāo)適應(yīng)癥等選擇具有針對性的安全性評價指標(biāo)。如處方中含有活血化瘀的藥物，應(yīng)考慮對凝血機制影響的指標(biāo)；如臨床前研究提示對某個系統(tǒng)有損害，則應(yīng)考慮具有針對性的安全性指標(biāo)。
（十）基礎(chǔ)治療與合并用藥
用于治療慢性心衰中藥新藥臨床研究一般為加載試驗，受試者通常應(yīng)參照當(dāng)前最新診療指南，給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等規(guī)范的藥物治療。
慢性心衰患者多有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等，應(yīng)如實記錄相關(guān)合并用藥，需要注意用藥的穩(wěn)定和組間的可比，減少合并用藥對試驗藥物療效和安全性評價的影響。
明確規(guī)定不應(yīng)增加使用對有效性和安全性評價有影響的其他中藥。
（十一）試驗的質(zhì)量控制
臨床試驗的實施是對研究方案的執(zhí)行過程，質(zhì)量控制至關(guān)重要。質(zhì)量控制包括研究中心的選擇、研究者的選擇、患者的選擇、研究者和患者依從性、合并用藥及研究流程、時點等，還需特別關(guān)注心衰相關(guān)評價方法的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），如6分鐘步行試驗實施、超聲心動圖操作、BNP或NT-proBNP檢測SOP等的遵守。
（十二）統(tǒng)計方法
應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的一般要求，研究病例樣本量應(yīng)根據(jù)既往研究資料及統(tǒng)計學(xué)原理進行估算。
三、 附錄
1.慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)
參見《中國心力衰竭診斷和治療指南》[中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會．中華心血管病雜志，2014，42（2）]，《2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南》。
2.NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)
參照美國紐約心臟協(xié)會[NYHA]心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：
Ⅰ級：病人有心臟病，但體力活動不受限制。一般體力活動不引起過度的疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。
Ⅱ級：病人有心臟病，體力活動稍受限制。休息時感覺舒適，但一般的體力活動會引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。
Ⅲ級：病人有心臟病，體力活動明顯受限。休息時尚感舒適，但比一般為輕的體力活動就會引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。
Ⅳ級：病人有心臟病，體力活動能力完全喪失，休息時仍可存在心力衰竭癥狀或心絞痛。進行任何體力活動都會使癥狀加重。
3.明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表
