發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2018年08月16日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2018年08月16日
效力級(jí)別部門(mén)規(guī)范性文件
陳超委員：
您提出的關(guān)于簡(jiǎn)化體外分子診斷試劑注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料的提案收悉，現(xiàn)答復(fù)如下：
您提出原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了多項(xiàng)體外診斷試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則，在臨床評(píng)價(jià)部分均要求提供“聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)”資料的內(nèi)容，建議區(qū)分“首個(gè)注冊(cè)”和“非首個(gè)注冊(cè)”產(chǎn)品，在保證試劑安全有效，風(fēng)險(xiǎn)可控的原則下，簡(jiǎn)化申報(bào)資料要求。
2017年12月和2018年2月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局分別發(fā)布了《人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒（熒光原位雜交法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，其中的臨床評(píng)價(jià)部分提出了需提供“藥物關(guān)聯(lián)臨床研究資料”。
對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品提出“藥物關(guān)聯(lián)臨床研究資料”是基于這兩個(gè)產(chǎn)品作為腫瘤個(gè)體化伴隨檢測(cè)試劑，在臨床上主要用于不同類(lèi)型癌癥的個(gè)體化治療用途。伴隨檢測(cè)試劑是對(duì)成功選擇患者進(jìn)行治療所必需的檢測(cè)試劑，能夠區(qū)分可能的應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者、鑒別不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者、選擇合適的劑量，以期達(dá)到安全有效地使用該藥物進(jìn)行治療的目的?？紤]到該類(lèi)產(chǎn)品在臨床使用中要達(dá)到的目的和使用的風(fēng)險(xiǎn)，參考國(guó)外（如美國(guó)食品藥品管理局）同類(lèi)產(chǎn)品審評(píng)審批的要求，故在指導(dǎo)原則提出了藥物關(guān)聯(lián)臨床研究的要求。
對(duì)于包括該類(lèi)產(chǎn)品在內(nèi)的所有醫(yī)療器械產(chǎn)品，我局始終根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展審評(píng)審批工作，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全有效性。目前我局在審評(píng)審批過(guò)程中對(duì)所有產(chǎn)品均已經(jīng)進(jìn)行了是否屬于首次注冊(cè)，以及國(guó)內(nèi)首次還是全球首次的區(qū)分。技術(shù)審評(píng)過(guò)程中會(huì)結(jié)合相關(guān)產(chǎn)品是否屬于“首次注冊(cè)”產(chǎn)品以及具體產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群等方面的因素，綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，提出安全、有效性的評(píng)價(jià)要求。這些考慮也體現(xiàn)在上述產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則中：
一、 《人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）檢測(cè)試劑作為腫瘤個(gè)體化伴隨檢測(cè)試劑，主要用于人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）個(gè)體化治療。個(gè)體化治療的成功取決于準(zhǔn)確的診斷，如果檢測(cè)試劑性能差，在特定的治療使用情況下未被正確驗(yàn)證，則可能對(duì)治療方式選擇產(chǎn)生影響。例如，如果檢測(cè)結(jié)果不正確，可能會(huì)將不適當(dāng)?shù)乃幬镉糜诨颊?，從而?dǎo)致傷害或不會(huì)受益。
考慮不同產(chǎn)品的情況，以及國(guó)內(nèi)外是否已有相關(guān)上市產(chǎn)品的情況，指導(dǎo)原則中給出了如下三種不同藥物關(guān)聯(lián)臨床研究的路徑：
（一）根據(jù)目前伴隨診斷研究國(guó)際常見(jiàn)的做法，配合藥物共同進(jìn)行臨床研究，即在藥物臨床研究中同時(shí)考察申報(bào)試劑的臨床性能。
（二）進(jìn)行橋接試驗(yàn)，在無(wú)法進(jìn)行或有可替代的臨床研究時(shí)，可使用已經(jīng)經(jīng)過(guò)藥物臨床研究的樣本，同時(shí)，采用已上市的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
（三）還可采用其他合理驗(yàn)證預(yù)期目標(biāo)人群的臨床研究方法，如部分或全部經(jīng)過(guò)特定腫瘤藥物治療的患者人群，選用已經(jīng)聯(lián)合特定腫瘤藥物臨床研究的體外診斷試劑作為對(duì)比方法，考核試劑檢測(cè)結(jié)果。
二、 《人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒（熒光原位雜交法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
對(duì)于采用原位雜交法檢測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增的產(chǎn)品，境外（如歐美國(guó)家）已有充分聯(lián)合相關(guān)藥物（如赫賽汀）進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的伴隨診斷試劑上市，如DAKO、羅氏、雅培的產(chǎn)品，而境內(nèi)尚無(wú)聯(lián)合相關(guān)藥物進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的伴隨診斷試劑上市。指導(dǎo)原則中臨床試驗(yàn)中聯(lián)合藥物評(píng)價(jià)的部分，在制訂過(guò)程中考慮到赫賽汀已在境內(nèi)外臨床應(yīng)用多年的實(shí)際情況（1998年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌靶向治療，2005年增加胃癌的適用范圍），藥物與其作用靶點(diǎn)之間關(guān)聯(lián)性已經(jīng)過(guò)了充分臨床實(shí)踐驗(yàn)證，故對(duì)這類(lèi)產(chǎn)品根據(jù)預(yù)期用途提供了一致性評(píng)價(jià)或者聯(lián)合藥物評(píng)價(jià)兩種評(píng)價(jià)路徑：
（一）如申請(qǐng)人申報(bào)的產(chǎn)品，臨床僅用于對(duì)特定腫瘤患者HER2基因擴(kuò)增情況的檢測(cè)，其檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不作為患者個(gè)體化治療的唯一依據(jù)。則申請(qǐng)人可選擇已批準(zhǔn)上市且經(jīng)充分聯(lián)合藥物臨床評(píng)價(jià)的對(duì)比試劑或參考方法開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。
（二）如申請(qǐng)人申報(bào)具體藥物的伴隨診斷產(chǎn)品，明確臨床用于指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療，申請(qǐng)人則應(yīng)針對(duì)該用途聯(lián)合藥物進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人可參考人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則中所列舉的三條路徑評(píng)價(jià)試劑檢測(cè)結(jié)果與用藥后臨床效果之間的相關(guān)性。
三、 《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
指導(dǎo)原則中無(wú)與“聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)”的相關(guān)要求。
綜上，對(duì)于藥物伴隨診斷的產(chǎn)品，雖然在相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指南文件中并未明確提出“首個(gè)注冊(cè)”和“非首個(gè)注冊(cè)”的概念，但在審評(píng)過(guò)程中會(huì)依據(jù)同類(lèi)產(chǎn)品已上市應(yīng)用的情況（即“首個(gè)”或“非首個(gè)”）以及具體產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群等因素進(jìn)行綜合考慮，對(duì)于已應(yīng)用多年、診斷效能明確，檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不作為患者個(gè)體化治療的唯一依據(jù)的檢測(cè)產(chǎn)品，無(wú)需進(jìn)行聯(lián)合藥物評(píng)價(jià)，僅需進(jìn)行產(chǎn)品性能一致性評(píng)價(jià)。對(duì)于臨床應(yīng)用較新，聯(lián)合用藥效果需進(jìn)一步評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，在進(jìn)行“聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)”時(shí)，指導(dǎo)原則給出了不同的評(píng)價(jià)路徑，包括采用藥物聯(lián)合試驗(yàn)、“橋接試驗(yàn)”以及其他合理驗(yàn)證預(yù)期目標(biāo)人群的臨床研究方法等不同的臨床研究路徑，證明產(chǎn)品作為伴隨診斷產(chǎn)品的安全有效性。
在生命科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展、基因科學(xué)突飛猛進(jìn)的今天，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念和實(shí)踐正在逐漸被普及，精準(zhǔn)治療的前提是獲得精準(zhǔn)的診斷，因此，近年來(lái)與個(gè)體化治療其緊密相關(guān)的伴隨診斷產(chǎn)品獲得了巨大的發(fā)展。這一方面給廣大患者帶來(lái)更多的選擇，但另一方面也給體外診斷試劑的管理工作帶來(lái)了全新的課題。下一步，我局將結(jié)合國(guó)際最新的管理理念，總結(jié)我國(guó)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的審評(píng)審批的經(jīng)驗(yàn)，充分考慮各方面的意見(jiàn)與建議，逐步形成我國(guó)對(duì)伴隨診斷類(lèi)產(chǎn)品更統(tǒng)一完善評(píng)價(jià)要求。
感謝您對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管工作關(guān)注和提出的寶貴意見(jiàn)。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
2018年8月16日
