發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2021年08月02日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2021年第33號
施行日期2021年08月02日
效力級別部門規(guī)范性文件
為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2021年8月2日
急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
一、 適用范圍
本指導(dǎo)原則旨在為急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物研發(fā)提供技術(shù)建議。主要針對用于治療胃或十二指腸潰瘍等引起的上消化道出血，治療其他原因如急性胃粘膜病變等引起的急性非靜脈曲張性上消化道出血也可參考使用。本指導(dǎo)原則不涉及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、非甾體抗炎藥相關(guān)潰瘍引起的出血等。
本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)， 僅作為推薦性建議。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他境內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、 概述
本指導(dǎo)原則主要討論消化性潰瘍出血治療藥物研發(fā)中臨床試驗設(shè)計的重點關(guān)注內(nèi)容。關(guān)于臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學(xué)分析的一般性問題可參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則。對于其他原因引起的急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物的臨床試驗設(shè)計，建議與藥品監(jiān)管部門溝通。
（一）適應(yīng)癥特點
上消化道出血臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便等，輕者可無癥狀，重者伴有貧血及血容量減少，甚至休克，危及生命。消化性潰瘍出血是我國上消化道出血的首要病因，占比達(dá) 50%以上，為臨床最常見的急癥之一[1,2,3]。國外一項包括 93 個臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，其年發(fā)病率為 19.4～57.0/10 萬，發(fā)病后 7 天再出血率為13.9%，病死率為 8.6%[4]。上世紀(jì) 90 年代，一項國外研究顯示， 根據(jù)內(nèi)鏡下出血性消化性潰瘍的 Forrest 分級判斷患者發(fā)生再出血的風(fēng)險，Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、III 的再出血概率分別是 55%、55%、43%、22%、10%、5%[5]。
（二）臨床治療學(xué)現(xiàn)狀及需求
國內(nèi)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南[4]建議早期對患者進(jìn)行病情評估，在內(nèi)鏡下采用 Forrest 分級（Ia 噴射樣出血、Ib 活動性滲血、IIa 血管裸露、IIb 附著血凝塊、IIc 黑色基底、III 基底潔凈）對出血潰瘍進(jìn)行再出血風(fēng)險判斷，根據(jù)病情、按照循證醫(yī)學(xué)原則行個體化分級診治。臨床常用止血措施包括內(nèi)鏡下止血和藥物治療，藥物治療主要是抑酸藥的使用。
常用的內(nèi)鏡止血方法包括藥物局部注射、熱凝止血和機(jī)械止血 3 種。國內(nèi)外臨床診治指南均推薦對再出血高危病變行內(nèi)鏡下止血治療[3,6-8]。然而，目前國內(nèi)高危潰瘍性出血患者接受內(nèi)鏡治療的比例仍然偏低，部分或大部分患者并不能及時獲得內(nèi)鏡診斷分級和止血治療，尤其是在基層醫(yī)院。近年一項全國 1006 例的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國的出血性潰瘍中 43.4%為 Forrest 分級 Ia～I(xiàn)Ib，但其中僅有 25.2%接受內(nèi)鏡下止血治療[9]。此外，首次內(nèi)鏡止血治療成功后也可能發(fā)生再出血。一項北京某三甲醫(yī)院223 例患者的回顧性分析顯示，F(xiàn)orrest 分級 Ia～I(xiàn)Ib 首次內(nèi)鏡止血成功后發(fā)生再出血的比例為 15.2%[10]。前述全國 1006 例的流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)orrest 分級 Ia～I(xiàn)Ib 患者內(nèi)鏡治療后 3 天內(nèi)再出血發(fā)生率為 10.9%[9]。
目前臨床常用的抑酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors ， PPIs ） 和 H2 受體拮抗劑（ Histamine-2 Receptor Antagonists，H2RAs）。公認(rèn)的抑酸藥治療消化性潰瘍出血的機(jī)制是，通過提高胃內(nèi) pH 值，既可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍。國內(nèi)臨床診治指南推薦：內(nèi)鏡治療前采用大劑量 PPIs 可減少內(nèi)鏡下止血的需要、降低內(nèi)鏡治療難度；內(nèi)鏡治療后大劑量 PPIs 可以降低高?；颊咴俪鲅始安∷缆?；對于低危患者，可采用常規(guī)劑量 PPIs 治療，實用性強(qiáng)，適于基層醫(yī)院開展[3]。
目前國內(nèi)已批準(zhǔn)用于消化性潰瘍出血的 PPIs 注射劑有：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑等；H2RAs 注射劑有：雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁等。隨著內(nèi)鏡和藥物治療的進(jìn)步，消化性潰瘍再出血率顯著降低。
盡管以 PPIs 制劑為代表的抑酸藥物短期用于消化性潰瘍出血普遍耐受良好且對大多數(shù)患者有效，但尚有一定改善空間，如：影響有效性方面的抑酸作用起效時間和維持時間、夜間胃酸控制效果、代謝酶遺傳多態(tài)性等問題，以及藥物相互作用和罕見的全血細(xì)胞減少、肝腎功能損害等安全性方面的問題。
三、 總體考慮
藥物研發(fā)臨床試驗的設(shè)計基于臨床試驗?zāi)康亩ā?/p>
（一）受試者
應(yīng)聚焦國內(nèi)臨床需求，符合國內(nèi)臨床實際和治療目標(biāo)，同時結(jié)合研究藥物的特點。一般來講，重點關(guān)注的應(yīng)是再出血高?；颊摺鴥?nèi)外診治指南一致推薦高?；颊咴趦?nèi)鏡治療后靜脈使用大劑量 PPIs 以降低再出血風(fēng)險[3,6-8]，這一觀點已有國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[11-13]。因此，首先推薦入選高?；颊撸ㄈ纾篎orrest 分級 Ia～I(xiàn)Ib），并在給藥前根據(jù)診治指南進(jìn)行內(nèi)鏡止血治療。
（二）療效指標(biāo)評價
有效性評價主要關(guān)注是否再出血，以及因出血導(dǎo)致的再次內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)、輸血、死亡等相關(guān)情況。如何判斷再出血是有效性評價的關(guān)鍵。
1.內(nèi)鏡評價標(biāo)準(zhǔn)
內(nèi)鏡檢查客觀性強(qiáng)、可靠性高。一般認(rèn)為，內(nèi)鏡檢查是否見活動性出血是最重要、最直觀、最核心的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。Forrest 分級 Ia、Ib 定義為活動性出血。常規(guī)復(fù)查內(nèi)鏡可能面臨患者依從性等方面的挑戰(zhàn)，但對于藥物研發(fā)的有效性評價是目前公認(rèn)不可或缺的金標(biāo)準(zhǔn)。因為上述原因，可能造成一定的療效指標(biāo)缺失而影響有效性評價，可通過在試驗設(shè)計和實施過程中采取相應(yīng)措施盡量規(guī)避。為減少偏倚，推薦采用中心閱片，應(yīng)由兩名及以上經(jīng)過培訓(xùn)的消化內(nèi)鏡專家進(jìn)行盲態(tài)下評價。圖像存儲備查。
2.臨床評價標(biāo)準(zhǔn)
臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中涉及的指標(biāo)包括臨床癥狀與實驗室檢查，如： 血壓、心率、嘔血、黑便、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積等。在臨床診 療實際中，上述指標(biāo)是監(jiān)測出血征象的常規(guī)項目，臨床醫(yī)師通常 根據(jù)這些臨床癥狀、生命體征和實驗室檢查結(jié)果綜合判斷患者是 否有活動性出血。臨床指標(biāo)相對內(nèi)鏡檢查結(jié)果而言更容易獲得， 能在一定程度上反映再出血情況，但是，用于藥物研發(fā)的有效性 評價可能存在一些缺陷，如：血紅蛋白降低、黑便可能有一定延 遲，血壓、心率的影響因素較多，故而特異性不足等，缺乏靈敏 性或可靠性，無法完全反應(yīng)止血療效。
推薦的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)：嘔吐大量新鮮血液（＞200ml），或者出現(xiàn)以下三項中至少兩項：①嘔吐新鮮血液（<200ml），鼻胃管抽出新鮮血液，或正常大便后出現(xiàn)血便或黑便；②24 小時內(nèi)血紅蛋白下降＞20g/L 或紅細(xì)胞壓積下降＞6%，或 24 小時內(nèi)輸血量≥2 個單位而血紅蛋白增加＜10g/L 或紅細(xì)胞壓積增加＜3%；③ 在血流動力學(xué)穩(wěn)定后出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，即收縮壓＜90mmHg 或脈搏＞110 次/分。
3.評價時間點
應(yīng)保證足夠長的研究時間以觀察再出血情況。不同時間的再出血風(fēng)險不同，以 72 小時內(nèi)風(fēng)險最高，之后逐漸遞減。研究顯示，接受內(nèi)鏡治療和未接受內(nèi)鏡治療的高?；颊咧委熀?1～3 天、4～5 天、6～30 天再出血的發(fā)生率分別是 10.9%和 10.4%、3.6% 和 3.7%、0.9%和 1.5%[9]。因此，有效性評價時間點的選擇需要考慮入選人群再出血風(fēng)險（如：Forrest 分級，給藥前是否進(jìn)行內(nèi)鏡下治療等因素）和藥物預(yù)期作用等因素。臨床試驗中有效性評價時間點通常包括 3 天、5 天等。
無論使用哪種標(biāo)準(zhǔn)判斷再出血，均應(yīng)在方案中事先定義。并且，對于內(nèi)鏡評價標(biāo)準(zhǔn)和臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中涉及的每一項指標(biāo)，均應(yīng)明確檢查的時間窗。考慮到臨床實際情況比較復(fù)雜，一般認(rèn)為， 72 小時內(nèi)鏡檢查時間超過 12 小時內(nèi)（即 84 小時內(nèi)）是可以接受的。
（三）方法學(xué)考慮
在入組前一定時間內(nèi)（ 根據(jù)不同藥物的藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（Pharmacodynamics，PD）特點預(yù)先確定）及試驗期間，所有使用抑酸藥或其他止血藥的患者均應(yīng)排除。目前，臨床上診斷為活動性出血的患者多數(shù)在急診內(nèi)鏡前已常規(guī)使用靜脈抑酸藥，因此，需要特別注意患者在入組前是否接受這些可能影響有效性評價的合并用藥等情況。對于涉及主要療效指標(biāo)判斷的內(nèi)鏡或臨床指標(biāo)檢查時間超窗或者缺失，可能影響有效性評價，應(yīng)參考相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則，進(jìn)行必要的敏感性分析，以進(jìn)一步評價主要分析結(jié)論的穩(wěn)健性。
四、 臨床藥理學(xué)研究
通常，臨床藥理學(xué)研究包括人體耐受性試驗、PK 和 PK/PD試驗等。在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮在健康志愿者中以抑制胃酸分泌作用相關(guān)的指標(biāo)作為藥效學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行 PK/PD 評估，全面了解藥物的暴露/效應(yīng)作用特點，為后續(xù)臨床試驗提供指導(dǎo)。常用的藥效學(xué)指標(biāo)有：胃內(nèi) pH＞6 的時間百分比、胃內(nèi) pH＞4 的時間百分比、胃內(nèi) pH 平均值和中位數(shù)等。
早期研發(fā)階段應(yīng)針對藥物體內(nèi)處置過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運體的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑等，開展藥物相互作用研究。根據(jù)藥物的代謝特點，考慮 CYP450 代謝酶基因多態(tài)性等的影響，必要時，對藥物在不同代謝型受試者中的量效關(guān)系進(jìn)行分 層分析，以進(jìn)一步支持后續(xù)臨床試驗中劑量選擇的合理性?；?群體PK 分析也有助于描述已知或新確定的相互作用的臨床影響， 并提供劑量調(diào)整的建議。
五、 探索性臨床試驗
（一）總體設(shè)計
探索性臨床試驗一般采用隨機(jī)、雙盲、對照設(shè)計。如果采用安慰劑對照，應(yīng)考慮因目前該適應(yīng)癥領(lǐng)域在臨床上已有多種有效治療藥物可供選擇，可能會面臨倫理學(xué)、可接受性等問題。如果采用陽性對照，應(yīng)考慮該陽性藥是否具有充分的臨床有效性和安全性證據(jù)，是否能夠反映臨床標(biāo)準(zhǔn)治療。
（二）量效關(guān)系評價
探索性臨床試驗應(yīng)基于前期 PK/PD 評估結(jié)果設(shè)置多個劑量組，充分評價藥物的量效關(guān)系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。消化性潰瘍出血為急危重癥，需要藥物快速起效并達(dá)到滿意的治療目標(biāo)，因此，在保證安全性可接受的前提下，探索性試驗中選擇的劑量和間隔應(yīng)包括能夠提供最大抑酸作用的給藥方案。由于基線 Forrest 分級和給藥前是否進(jìn)行內(nèi)鏡下止血等不同情況下患者的再出血風(fēng)險不同，在分析量效關(guān)系時應(yīng)充分考慮這些重要因素的影響。
六、 確證性臨床試驗
（一）總體設(shè)計
應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、對照設(shè)計?；€ Forrest 分級以及給藥前是否進(jìn)行內(nèi)鏡止血治療等因素都可能對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，為減少偏倚，隨機(jī)分組時可以考慮采用分層區(qū)組隨機(jī)化的方法。對照藥的選擇原則與探索性臨床試驗相同。陽性對照研究的目的既可以是證明研究藥物與陽性藥相比的優(yōu)效性，也可以是證明其非劣效性。界值應(yīng)遵循相關(guān)指導(dǎo)原則預(yù)先確定。不同臨床試驗入選人群基線再出血風(fēng)險（包括給藥前是否進(jìn)行內(nèi)鏡止血）以及評價再出血的具體標(biāo)準(zhǔn)可能不同，在確定界值時需要關(guān)注。
（二）受試者
受試者應(yīng)符合消化性潰瘍出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡檢查是確診 的關(guān)鍵，可明確病因并判斷再出血風(fēng)險。需要考慮年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、Forrest 分級以及給藥前是否進(jìn)行內(nèi)鏡止血治療等。根據(jù)適應(yīng)癥定位制定具體的入排標(biāo)準(zhǔn)，盡可能接近預(yù)期的目標(biāo)治 療人群。鑒于研究者判斷具有一定主觀性，如缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可 能造成一定偏倚，因此，不推薦由研究者視受試者情況決定是否 行內(nèi)鏡治療，建議在方案中明確是否進(jìn)行內(nèi)鏡治療的具體標(biāo)準(zhǔn)并 說明依據(jù)，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。出于保證受試者安全性的考慮，臨床試驗中一般需要考慮排除血流動力學(xué)不穩(wěn)定者、內(nèi)鏡治療失敗需要手術(shù)者、伴有重要器官疾病者等嚴(yán)重情況。
（三）給藥劑量和治療持續(xù)時間
給藥方案應(yīng)有前期臨床試驗數(shù)據(jù)等科學(xué)支持，根據(jù)研究藥物的作用機(jī)制和所選療效指標(biāo)的預(yù)期作用，基于量效關(guān)系和整體獲益風(fēng)險評估合理選擇劑量、給藥間隔和治療持續(xù)時間。已上市PPIs 注射劑一般僅短期用于不宜口服者，療程多為 3～5 天，取決于無活動性出血可以改為口服的時間，后續(xù)改為口服標(biāo)準(zhǔn)劑量至潰瘍愈合。
（四）主要和次要療效指標(biāo)
推薦以 72 小時再出血率或未再出血率作為主要療效指標(biāo)， 根據(jù)內(nèi)鏡下是否見活動性出血進(jìn)行判斷。推薦以下次要療效指標(biāo)：（1）根據(jù)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷的 5 天再出血率或未再出血率。（2）3 天內(nèi)、5 天內(nèi)的因出血導(dǎo)致的再次內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)率、輸血率、輸血量、死亡率等。
七、 安全性評價
原則上遵循安全性評價的共性標(biāo)準(zhǔn)。
目前已上市藥物短期用于消化性潰瘍出血普遍耐受良好。因此，對于研究藥物安全性特征的可接受性相比之下要求較高。針對可能發(fā)生的再出血風(fēng)險，根據(jù)診療規(guī)范監(jiān)測出血征象， 并在方案中事先規(guī)定補(bǔ)救治療，以確保臨床試驗受試者安全。
